带状疱疹后遗神经痛及机制治疗的临床进展治 [复制链接]

原文作者：JuliaForstenpointner，AndrewS.C.Rice，NannaB.Finnerup，RalfBaron

作者单位：德国Schleswig-Holstein大学神经内科；英国ChelseaandWestminsterHospitalCampus外科,癌症、疼痛研究；丹麦Aarhus大学临床医学疼痛研究中心；丹麦Aarhus医院神经内科。

医院疼痛科李雅茜王亚平译

摘要：带状疱疹后遗神经痛患者可能出现各种不同的感觉症状和体征,而目前的治疗方案却并没有充分根据患者的感觉表型进行分类或根本未进行分类。近年来，根据患者的感觉表型（sensoryphenotype）进行分类已成为一种新的概念，而这种分类方法可能会帮助我们找到最适合于带状疱疹后遗神经痛患者的个体化治疗方法。

关键词：带状疱疹后遗神经痛（PostherpeticNeuralgia）；机制治疗（Mechanism-BasedTherapy）；标准化定量感觉测试（standardizedQuantitativeSensoryTesting，QST）；感觉神经系统检查（SensoryProfile）

带状疱疹后遗神经痛（PHN）指带状疱疹皮损治愈后，其受累皮肤出现反复发作性疼痛或持续性疼痛达3个月以上。对现存数据研究后发现，现有的治疗方法疗效欠佳且治疗指数狭窄，许多作者提出，神经病理性疼痛应根据疼痛产生的潜在机制进行分类（基于机制的神经病理性疼痛分类），而不是基于疾病的病因。这种分类方法有利于带状疱疹后神经痛患者的个体化药物治疗，不仅可以确定新的治疗靶点，还可以确定哪些患者可能对特定治疗有反应。本文根据神经病理性疼痛的随机对照实验（CRTs）和分类情况,选取了截止至年3月的研究数据进行了综述和荟萃分析。

一、现有的药物治疗方法

结合年欧洲神经病学会联盟（EuropeanFederationofNeurologicalSocieties，EFNS）、年美国神经病学会（AmericanAcademyofNeurology，AAN）对PHN药物治疗的推荐，治疗PHN的一线药物包括钙离子通道调节剂（普瑞巴林和加巴喷丁）、三环类抗抑郁药（阿米替林、去甲丙米嗪、去甲阿米替林）和5%利多卡因贴剂，二线药物包括阿片类药物和曲马多。此外，也有证据表明肉*杆菌*素A对PHN的治疗也有作用。通过神经病理性疼痛的推荐干预措施使患者达到50%的疼痛缓解需治疗的患者数（NNT）为指标和其他数据等的资料总结如下/p>

1.口服三环类抗抑郁药物：

本例名PHN患者随机分配为3组随机对照实验。（1）.治疗组口服阿米替林75mg/天，对照组口服安慰剂；（2）.治疗组口服mg/天的地西帕明，对照组口服安慰剂；（3）.治疗组口服89mg/天的去甲替林或63mg/天的地西帕明，对照组口服安慰剂。总体而言，在所有原因引起的神经病理性疼痛中，使患者达到50%的疼痛缓解所需治疗的患者数（NNT50％[95％置信区间]）为2.53（2.0-3.5），而使用三环类抗抑郁药物患者NNT50％为4.29（3.5-5.4）。使一位患者产生显著的或无法耐受的副作用的治疗患者数（NNH）为14.63（6.9-）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

阿米替林

75mg/天

1.60(1.2to2.4)

去甲丙米嗪

mg/天

1.90(1.3to3.7)

去甲阿米替林

/去甲丙米嗪

mg/天

3.98(2.6to8.9)

平均

2.53(2.0to3.5)

4.29(3.5–5.4)（NP-G）

14.63(6.9–)

2.口服加巴喷丁：

本例名PHN患者随机分配为6组随机对照实验。（1）.服用加巴喷丁mg/天；（2）.服用加巴喷丁或mg/天[3]；（3)、(4)、(5)三组随机对照实验的患者均服用加巴喷丁缓释制剂mg，但NNT数值却出现了不同的结果，其范围为6.5至12.8.服用3剂加巴喷丁依那卡比-毫克[6]，6组实验均与安慰剂进行对照，比较疗效。服用加巴喷丁（包括缓释剂和加巴喷丁依那卡比）的带状疱疹后神经痛患者中，总NNT50％为6.51（5.2-8.8），而一般神经性疼痛NNT50％为7.2（5.9-9.2）[1]。总NNH为12.93（13.8-53.0）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

加巴喷丁

mg/天

3.39(2.5to5.4)

加巴喷丁

，mg/day

5.08(3.5to9.3)

加巴喷丁缓释胶囊

mg/day

6.52(3.6to32.0)

加巴喷丁缓释胶囊

mg/day

12.76(5.8to–58.6)

加巴喷丁缓释胶囊

mg/day

8.96(5.1to37.7)

加巴喷丁酯

，mg/day

6.02(3.7to15.8)

平均

6.51(5.2to8.8)

7.2(5.9–9.2)（NP-G）

12.93(13.8–53.0)

3.口服普瑞巴林：

本例名PHN患者随机分配为6组随机对照实验。所有随机对照试验检查剂量均为或mg/天。带状疱疹后神经痛患者中使用普瑞巴林患者的总NNT50％为4.71（3.9-6.0），而一般神经性疼痛NNT50％为7.8（6.7-9.4）。总NNH为8.15（6.3-11.5）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

普瑞巴林

mg/天

3.42(2.3to6.4)

普瑞巴林

mg/day

5.63(3.4to17.3)

普瑞巴林

，mg/day

4.19(3.1to6.5)

普瑞巴林

，mg/day

3.96(2.8to6.9)

普瑞巴林

mg/day

4.75(3.0to12.0)

普瑞巴林

，mg/day

5.60(3.6to12.5)

平均

4.71(3.9to6.0)

7.8(6.7–9.4)（NP-G）

8.15(6.3–11.5)

4.口服曲马多：

本例名PHN患者通过单项随机对照试验与安慰剂进行比较。患者平均每日服用mg曲马多，其NNT50％为4.76（2.8-27），而一般神经性疼痛NNT50％为5.07（3.8-7.7）。NNH为10.67（6.1-44.8）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

曲马多

mg/天

4.76(2.6to27.0)

5.07(3.8–7.7)（NP-G）

10.67(6.1–44.8)

5.口服强效阿片类药物：

本例名PHN患者随机分配为3组随机对照实验（图1E）。（1）.服用羟考酮，平均每日剂量为45mg/天[14]；（2）.服用吗啡，平均每日剂量为91mg/天，或服用美沙酮15mg/天[15]；（3）.服用美沙酮10毫克/天[16]。带状疱疹后神经痛患者中，强效阿片类药物的总NNT50％为2.77（2.1-4.1），而一般神经性疼痛NNT50％为4.31（3.4-5.9）[1]。总NNH为11.3（5.9-）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

羟考酮

60mg/天

2.53(1.7to5.1)

吗啡或美沙酮

mg/天

2.66(2.0to4.2)

美沙酮

10mg/天

5.00(1.6to–4.5)

平均

2.77(2.1to4.1)

4.31(3.4–5.9)（NP-G）

11.3(5.9–)

5.外用8％辣椒素贴剂：

本例4名PHN患者随机分配为4组随机对照实验。8％辣椒素贴剂对带状疱疹后神经痛疗效不大，NNT50％为14.05（8.2-48.2），而对一般神经性疼痛NNT50％为11.79（8.0-22.7）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

8%辣椒素贴剂

11.15(5.4to–)

8%辣椒素贴剂

6.95(4.3to18.1)

8%辣椒素贴剂

(6.1to–6.5)

8%辣椒素贴剂

10.95(5.7to)

平均

14.05(8.2to48.2)

11.79(8.0–22.7)（NP-G）

6.肉*杆菌*素A：

本例30名PHN患者通过单项随机对照试验与安慰剂进行比较[20]。肉*杆菌*素A对于PHN患者的NNT50％为1.15（0.96-1.4），而一般神经性疼痛NNT50％为2.44（1.9-3.4）。

药物/安慰剂

剂量

NNT(95%CI)(benefit)

NNH(harm)

肉**素A

1.15(0.96–1.4)

2.44(1.9–3.4)（NP-G）

很少有证据证明非药物疗法在带状疱疹后神经痛或一般神经病理性疼痛中有效。心理干预以及包括神经调节在内的侵入性治疗等的有效性和安全性尚未得到充分的证实。侵入性治疗的一个特殊问题是，若疼痛已经减轻，当评估外科手术及侵入性治疗的有效性时，缺乏用安慰剂控制作为基本预防措施的随机对照试验。但是前面的讨论只是基于几组随机对照试验的报告，而且少有关于患者的反应和表型特征的可用数据。

二．机制治疗的概念

根据病理机制对神经病理性疼痛进行分类有利于PHN患者的个体化药物治疗，除了可以确定新的治疗靶点外，还可以明确哪种患者会对特定的治疗有反应。因为人类的疼痛机制难以揭示，所以必须依赖于机制的替代标志物。有报告声称，由检查者引起的感觉体征和症状的表达，即所谓患者的“感觉特征”，可能是对潜在机制的反映。这一概念使针对神经病理性疼痛和PHN的症状导向诊断方法得以发展，且补充了基于病因的分类方案。以症状为导向的分类方法并没有否定不同神经病变具有不同临床表现的事实，并且一些神经性疾病的状态可能倾向于某些特定的疼痛症状（例如，带状疱疹后神经痛中的触觉可诱发疼痛）。因此，该方法的目的不是专门为PHN实现新的分类。通过根据患者的感觉特征对患者进行分类，可以引导医生进行针对神经性疼痛的潜在机制而不是疼痛本身进行药物治疗。在未来，需要根据患者的感觉症状和体征对患者进行前瞻性分层，然后使用基于机制的分类对其进行治疗研究。

三．基于感觉体征对患者进行分组

近20年前，首次尝试根据皮肤的热敏痛觉、皮肤对组胺的反应、皮肤活检的结果以及是否存在痛觉超敏，对PHN患者进行分组。提出了两种主要的患者亚型：(1)伤害感受器敏化患者(伤害感受器定义为：“外周躯体感觉神经系统的高阈值感受器，能够传递和编码有害刺激”；（2）去传入神经患者(去传入神经定义为：周围神经纤维的破坏或中断)。年，德国神经病理性疼痛研究网介绍入了用于临床试验的标准化定量感觉测试（QST）方案，评估神经性疼痛患者的各种异常感觉。测试由7个试验组成，包括不同的热和机械刺激，检查痛觉及疼痛阈值。热阈值评估用一个热测试装置(TSA-II，Medoc，RamatYishai，以色列或MSA，SomeDIC，Hrby，瑞典)及在皮肤上放置一个热探头进行。机械刺激用不同直径的标准测试毛针(vonFrey毛针)、改变针刺(金属针)力、刷子、棉毛、棉签和压力计(fdn；瓦格纳仪器，格林威治，ct)进行。将50种疼痛和非疼痛刺激(通过刷子、棉毛、棉花交换、针刺)量化为动态机械性痛觉，并指导患者将这些感觉按数字等级从0(无疼痛)到(最严重的疼痛)进行评分。深度躯体性痛觉的评估是通过指导病人按压力计施加的压力何时变成痛苦的刺激来进行的。QST允许测定小纤维(c-和δ-纤维)和大(β-纤维)传入纤维的功能，以及阳性和阴性感觉信号。在这些感觉QST谱的基础上，用层次聚类分析方法对患者进行了统计分类。这种方法可以识别最频繁发生的感觉信号的模式或维度，而不是先验假设或其他预定义的假设。利用1多例周围神经源性疼痛患者的QST数据，得出3个具有特征感觉特征的亚组。（1）感觉功能保存，热痛觉过敏和轻度机械性异常性疼痛均存在。（2）粗、细纤维功能均丧失。（3）细纤维功能丧失，针刺痛觉过敏和深部躯体异常性疼痛存在。大约27％的PHN患者属于第1组，25％属于第2组，48％属于第3组。神经性疼痛患者的症状也可以由患者自身反映的结果来评估（如painDETECT调查问卷和神经性疼痛症状表现。疼痛症状由患者直接评估，可用于感觉异常表型的患者。标准化定量感觉测试主要评估刺激诱发的感觉，而问卷调查主要评估自发性疼痛相关的感觉，如灼痛或刺痛。QSTparameter：（1）CDT,Colddetectionthreshold，冷阈值；（2）CPT,coldpainthreshold，冷痛阈值；（3）DMA,dynamicmechanicalallodynia，动态机械痛觉；（4）HPT,heatpainthreshold，热痛阈值；（5）MDT,mechanicaldetectionThreshold，机械觉阈值；（6）MPS,mechanicalpainsensitivity，机械痛敏；（7）MPT,mechanicalpainthreshold，机械痛阈值；

四．机制分类的治疗研究

对于采用机制进行分类的患者个体化治疗的一个重要步骤，是证明对于不同病理机制的患者药物疗效也不同。通过研究发现神经病理性疼痛患者的体征和症状的线性回归分析表明，不同体征的患者对某一特定治疗的反应不同。年，Attal等人发现在22例因创伤性神经损伤或PHN引起疼痛的患者中，由QST评估的动态或静态机械性异常疼痛似乎可预测静脉注射利多卡因的治疗效果。在其另一项研究中，检测了皮内注射肉*杆菌*素A对PHN或创伤后/术后神经病变患者的影响，表明了镇痛效应与热敏感性之间存在线性相关，预示了患者完整的皮肤神经支配。5年，Wasner等人研究了在PHN患者中局部应用利多卡因的疗效与热敏和组胺敏感性皮肤传入神经功能之间的关系，结果显示，伤害感受器功能受损的患者局部应用利多卡因的疗效更好。由此可见，根据感觉症状和体征的分型对患者的治疗更有利。为了使神经病理性疼痛患者的个体化药物治疗更具有针对性，需要根据患者的感觉症状和体征对患者进行前瞻性分型。最近，Demant等人在一项随机，双盲，安慰剂对照试验中检测了72例PHN患者，手术或创伤性神经损伤或多发性神经病变患者中，观察了奥卡西平的疼痛缓解效果。他们在试验开始时进行了QST测试，并根据患者的感觉特征将其分为两组：①伤害感受器敏化且保留了细纤维传入神经功能;②传入神经功能丧失。此分类的前提是上调钠通道的异位活动主要是痛觉过敏（“也就是伤害感受器敏化”），因此奥卡西平作为钠通道阻滞剂应对第一组患者有减轻疼痛的作用。所有患者使用奥卡西平的NNT50％为6.9，而“伤害感受器致敏”患者NNT50％为3.9，“非伤害感受器致敏”患者NNT50％为13。该研究表明根据感觉表型分类来治疗PHN是有益的。

五．方法的局限性

根据感觉特征进行分类来治疗PHN是有益的，但并非所有带状疱疹后神经痛患者都完全适合一个类别或另一个类别。例如，对一名PHN患者的感觉功能，化学刺激和皮肤神经支配进行了详细测试，其清楚地显示出在热感觉受损的皮肤区域内，还有一块热感觉相对保存的区域。此外，在大量PHN患者中，还检测到许多其他感觉功能障碍模式。但是，通过在最疼痛的皮肤区域内的感觉异常情况对PHN患者进行分类，可以检测出主要的个体感觉特征和疼痛最可能的产生机制。

六．对治疗和临床试验的未来意义

上面的例子强调了疼痛的个体化治疗对于为患者量身定制适当的治疗方案的重要性。实施这种个体化治疗的主要挑战是要对患者进行合适的分组。目前，实现这一目标最有希望的方法是使用个体感觉特征代替疼痛机制。随着QST和疼痛症状问卷调查的应用，这一目标的实现是非常有可能的。考虑到最近许多PHN和其他神经性疼痛综合征的治疗试验中不理想的结果，和迄今为止根据机制进行分类的益处，应鼓励研究人员和制药公司在未来的临床试验设计中使用这种明显合理的方法。

七．结论

现有的针对PHN药物治疗的疗效不佳，仅有少数患者达到令人满意的镇痛效果。迄今为止，选择治疗药物的主要决定标准一般根据年神经病理性疼痛特别兴趣小组的神经病理性疼痛指南进行，该指南主要依据系统评价和荟萃分析制定。除此之外，治疗还取决于医生的个人经验以及患者的自身情况和合并症。没有高质量的数据证明在PHN患者中使用心理或物理干预（包括神经调节）是有效的。对PHN患者根据感觉表型分类是一种很有意义的分类方法，可以对患者分组进行针对性治疗并预测疗效。本研究中提出的感觉分析和分组是一种较好的分类工具，可用于确定神经性疼痛探索性试验中的特定感觉表型。该评估应在未来的试验设计中应用，以最终证明或否定基于机制治疗的概念。然而，目前由于购置成本高，测试程序所需时间长（经过培训的标准化感官测试者约需30分钟才能完成一次测试）以及必须进行的特殊的培训课程，QST的使用受到限制。因此，必须开发简单易行的评估工具（例如床边测试），以便在一般实践环境中可以简单快速可靠地对患者进行分组。只有满足这些先决条件，才能在一般实践中实施针对患者的合适的治疗方法。

关于QST请参考如下文献：RolkeR,BaronR,MaierC,etal.QuantitativesensorytestingintheGermanResearchNetworkonNeuropathicPain(DFNS):standardizedprotocolandreferencevalues.Pain;:–43.