1.试验药物简介
溶瘤病*（oncolyticvirus）是一种通过遗传学改变而具有复制能力的病*，经过高度稀释的减*病*能利用肿瘤细胞中抑癌基因的失活或缺陷，选择性地在肿瘤细胞内复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡，而在正常细胞内它只是少量存在或不能增殖。利用这种病*进行的肿瘤治疗称为溶瘤病*疗法（oncolyticviraltherapy）或者溶瘤病*免疫疗法（oncolyticimmunotherapy）。
用于溶瘤病*治疗的病*，可分为两大类：
1）非基因重组的溶瘤病*，包括野生型病*及自然变异的弱*病*株。有些病*天然就具有肿瘤细胞趋向性，在肿瘤细胞中的复制比在正常细胞中更为有效。包括细小病*、呼肠孤病*、水疱性口炎病*和新城病*等。
2）基因重组的溶瘤病*，也即对病*基因组进行改造后，只能在肿瘤细胞内复制的病*。包括单纯疱疹病*、慢病*和腺病*等。
溶瘤病*的多重杀瘤机制
1）对肿瘤细胞的直接溶瘤作用，也即病*性溶瘤作用。溶瘤病*选择性的在肿瘤细胞内不断增值复制，直接溶解肿瘤细胞；通过死亡的细胞释放出病*颗粒，感染邻近的肿瘤细胞，产生级联效应，放大溶瘤效果，直至肿瘤细胞被清除（或者被免疫系统所识别）才终止。
2）引发肿瘤特异性免疫应答。肿瘤细胞破裂会释放大量的肿瘤抗原，从而诱导体内系统性肿瘤免疫应答（systemicimmuneresponse）。肿瘤特异性抗原可以被DC细胞呈递并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞，例如CD8+T细胞。这也是诱导免疫细胞攻击远端或者转移肿瘤的主要机制。同时，在这个过程中形成的免疫记忆可能使机体产生持久的抗肿瘤疗效。因此，溶瘤病*的抑瘤活性是在病*性溶瘤与免疫杀伤双重作用下获得的。
3）插入外源性基因增强免疫效果。把具有治疗作用的外源性基因插入到病*基因组中，重组病*感染肿瘤细胞后表达所插入的治疗基因，从而发挥抗肿瘤作用。例如插入粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子（GM-CSF）基因。GM-CSF适用于癌症化疗和在用骨髓抑制疗法时所引起的白细胞减少症，亦适用于治疗骨髓衰竭患者的白细胞低下，也可预防白细胞减少时可能潜在的感染并发症，还能使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。
OH2注射液是采用HSV-2为载体病*，在病*改造上与T-VEC相似（年10月，FDA批准Amgen的溶瘤病*药物T-VEC用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗。T-VEC的成功获批，标志着溶瘤病*疗法成功进入主流临床。）
本试验的适应症是晚期恶性实体肿瘤（如肺癌，乳腺癌，消化道癌，淋巴瘤，头颈部癌和肉瘤）的局部瘤内注射治疗。
2.试验目的
Ia期主要目的：评价OH2注射液在人体的安全性和耐受性以及在人体的生物分布和生物效应。Ia期次要目的：初步评价OH2注射液抗肿瘤的疗效。
Ib期主要目的：进一步评估OH2注射液在人体的安全性和耐受性；进一步评估OH2注射液抗肿瘤疗效。Ib期次要目的：评估OH2注射液在患者体内的生物分布特征；评估患者对OH2注射液的免疫反应性。
3.试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：45人
4.入选标准
1经病理和/或细胞学明确诊断的不能手术的III期或IV期恶性肿瘤患者；乳腺癌、胃肠道腺癌、肝癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤头颈部肿瘤、软组织肉瘤等优先入选。
2缺乏常规的有效治疗方法或经常规方法治疗失败或复发。
3男性或者女性患者，年龄18~75岁；身体一般状况评分ECOG0~1分；预计生存期3个月以上。
4既往抗肿瘤治疗（包括内分泌，放/化疗，靶向治疗）结束4周以上（使用亚硝基脲类和丝裂霉素化疗者停药6周以上），并且已从既往治疗的不良反应中恢复到1级。
5接受过大手术者需手术4周以后。
6至少有一个可测量或可评价的病灶，该病灶适于进行瘤内注射。
7无主要器官的严重功能障碍。
8实验室检查：a）WBC≥3.0×10^9/L,ANC≥2.0×10^9/L,PLT≥×10^9/L,Hb≥90g/L；b）血BUN、血肌酐在正常值上限1.5倍范围内；c）TBIL≤正常值上限的1.5倍；d）ALT和AST≤正常值上限的2.5倍；肝转移的病人不超过正常值上限的5倍；e）凝血功能正常（PT,APPT在正常值上限1.5倍范围内）。
9女性受试者及其配偶在治疗期间和治疗后3个月内接受有效避孕方式。
10出现生殖器官疱疹的受试者，需要疱疹结束后3个月。
11自愿签署知情同意书，预期的依从性好。
5.排除标准
1同时患有严重的内科疾病，包括严重心脏病、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、活动性消化道溃疡、免疫功能异常（自身免疫疾病患者，包括但不限于类风湿性关节炎、红斑狼疮、干燥综合征等）。
2有未控制的脑原发或脑转移瘤。
3患有未能控制的精神病、传染病。
4病灶无法满足瘤体内注射容量的要求。
5妊娠或哺乳期妇女。
6治疗前4周内采用了或正在采用其他试验性药物治疗或抗病*治疗。
7既往3个月内参加过其他临床研究。
8对疱疹病*及药物成分过敏患者。
9研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验。
10在Ia期单次剂量递增实验阶段，排除抗HSV-2血清抗体阴性受试者。
6.研究者信息
姓名
郭*博士
职称
主任医师、教授
邮*地址
北京海淀区阜成路52号
邮编
000
单位名称
医院
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
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