作者：吴迪王佳敏郭怡菁
患者，43岁女性，因“发热一周”于4-2入院。
患者一周前受凉后出现发热，体温达39℃，伴头晕、恶心，无呕吐，无咳嗽咳痰、腹痛腹泻、胸闷心悸等，医院就诊查血常规（3-28）未见异常，胸片（3-30）未见异常，予对症降温药物治疗（具体不详）。患者反复发热，体温波动于39℃左右，为求诊治入住我院感染科。入院查体：T39.3℃，P90次/分，R22次/分，BP/72mmHg。其余查体均未见显著异常。
入院后给予抗病*、抗菌治疗，患者逐渐出现意识模糊、胡言乱语、定向力减退，烦躁不安。神经系统不能完全配合，但脑膜刺激征阴性。
实验室检查：白细胞计数5.81×10^9/L，中性粒细胞技术4.45×10^9/L，淋巴细胞计数0.94×10^9/L，单核细胞计数0.41×10^9/L；CRP2.1mg/L，血沉12mm/h；降钙素原0.ng/mL；生化全套：白蛋白36.8g/L，总蛋白61.7g/L，Na+.9mmol/L，Cl-94.2mmol/L，K+3.07mmol/L，Ca2+2.0mmol/L；尿常规、病*八项、血液呼吸道病原体IgM检测均为阴性。查肿瘤标志物全套：糖类抗原为54U/ml。甲状腺功能正常。胸腹盆部CT未见明显异常。抗核抗体13项系列、抗双链DNA抗体均为阴性，头颅CT可见双侧颞叶，左侧岛叶、视辐射区、内囊后肢等部位可见信号减低。考虑中枢神经系统感染可能，于入院后第三日（4-4）转入神经内科。
头颅CT
转科后次日（4-5）上午患者出现癫痫发作，表现为两眼上翻、四肢强直抽搐、牙关紧闭，无大小便失禁，持续约10秒左右，予镇静、抗癫痫治疗，癫痫反复发作。头颅MRI提示：可见俩侧额底、颞、顶叶、岛叶、海马区片状异常信号，T1w低信号，T2w-flair高信号，受累区除DWI高信号外，可见ADC高信号。
头颅MRI
腰穿脑脊液压力mmH2O。脑脊液常规：白细胞数30×10^9/L，红细胞数×10^9/L，无色，潘氏试验（+），透明，无凝块。脑脊液生化葡萄糖4.86mmol/L，蛋白.5mg/L，氯mmol/L。脑脊液IgG76.9mg/L，白蛋白mg/L。脑脊液病理未见特定抗酸及阿利辛兰未见特定病原体。红细胞计数/mm3，白细胞计数30/mm3，淋巴细胞83.5%，单核14%，大淋巴样细胞1%，浆细胞0.5%。细胞学符合炎性改变。病*抗体检测未见IgM阳性。自身免疫性脑炎及副肿瘤相关抗体（欧蒙公司）均为阴性。
针对该患者，最主要的问题是如何诊断。
患者临床表现、脑脊液检查结果不能完全排除病*性脑炎。仔细阅读患者MRI影像，从病灶分布上来说，参考"丁香园"发表的《超全总结：病*性脑炎的影像学表现》一文，该分布形式可能性最大的为单纯疱疹病*。从病灶性质来说，病*性脑炎的病理基础为病*侵入神经元细胞，导致脑皮层灰质及灰质下核团为主的神经细胞广泛变性、坏死，软化灶形成，胶质细胞增生形成结节，因此在病*性脑炎急性期（1-10天），通常具有明显的细胞*性水肿，DWI为高信号，ADC低信号，在后期（11-30天）时，细胞外间隙增加，水分子弥散增强，ADC转为高信号，见下表(Sawlani,9)，后期或严重病变部位核磁上可见点状出血灶。该患者急性期MRI皮层下可见长T2信号，ADC稍高信号，其DWI稍高信号考虑为血管源性水肿造成的T2效应，与常见病*性脑炎急性期信号不符。
(Sawlani,9)
对该患者我们进行了多次的脑脊液检测，见下表，IgM抗体属早期反应抗体，在起病后1—5d的单纯疱疹病*性脑炎患者的脑脊液中即可测出HSV-IgM抗体，目前临床多用ELISA检测病*的IgG/IgM，因此方法简便、快捷、费用较低，故应用较PCR广泛，尽管我们实验室采用ELISA检测病*的IgM、IgG相对PCR检测敏感性有所不及，但患者多次复测病*抗体均为阴性，经免疫抑制治疗后临床症状逐渐改善，细胞数、蛋白等变化也均未提示患者有病*感染证据。
根据年发表于LancetNeurol提出的自身抗体阴性但很可能的自身免疫性脑炎（AE）诊断标准(Grausetal.,)：
1.快速进展（病程3个月），伴有工作记忆缺损（短期记忆丧失）、意识状态改变或精神症状；
2.排除明确定义的自身免疫性脑炎综合征（如典型的边缘叶脑炎，Bickerstaff脑干脑炎，急性播散性脑脊髓炎等）；
3.血清和脑脊液中无特征性自身抗体，并伴有以下三项中的两项：
（1）提示为自身免疫性脑炎的MRI异常；
（2）脑脊液白细胞数增多（5/mm3），脑脊液特异性寡克隆区带或脑脊液IgG指数升高；
（3）脑活检显示炎症浸润，且排除其他疾病，比如肿瘤；
4.排除其他可能的病因。
据此，我们考虑该患者可诊断为抗体阴性的自身免疫性脑炎。为明确患者是否有自免脑，我科实验室采用小鼠胎鼠海马神经元培养，加入患者脑脊液原液作为1抗，以抗人IgM/IgG绿色荧光2抗标记，确认患者脑脊液存在与神经元特异性结合抗体（见下图），明确患者CSF具有攻击神经元的自身抗体，确诊患者为自身免疫性脑炎。该方法虽然不能明确具体的自身免疫抗体，但可以提示抗体的存在，为临床免疫抑制治疗提供了实验室依据，并可随访监测治疗效果。
与脑脊液抗体结合的小鼠胎鼠海马神经元
根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，
于4-5启动大剂量激素（1g×3d）冲击+丙种球蛋白（0.4g/kg×4d）治疗，并继续联合更昔洛韦抗病*、丙戊酸钠持续静脉泵入抗癫痫、营养支持等治疗。激素冲击及丙球治疗后，患者神志模糊，无胡言乱语，未再发作癫痫，热峰较前下降，波动于37.5℃左右。患者的临床症状改善，继续激素滴定减量。
入院15天，患者体温正常，意识水平逐渐好转，可自主进食、行走，但记忆、定向仍较差。4-15复查腰穿结果见上。复查MR：双侧颞叶、岛叶、海马多发片状异常信号，与前片大致相仿。停用抗病*治疗。
4-20加用环磷酰胺治疗，使用过程中严密检测血、尿常规、肝肾功能等，未见骨髓抑制、血尿、肝损等情况。5-28出院时患者意识转清，对答、交流、定向较前好转，无头痛头晕，无心慌胸闷，无抽搐乏力等。病情好转后出院。
参考文献
Graus,F.,Titulaer,M.J.,Balu,R.,Benseler,S.,Bien,C.G.,Cellucci,T.,…Dalmau,J.().Aclinicalapproachtodiagnosisofautoimmuneencephalitis.TheLancet.Neurology,15(4),–.