水痘疫苗纳入国家免疫规划的探讨、不同免疫程序效果、成本效益及接种现状分析
专家
简介引言
水痘-带状疱疹病*(VZV)是目前已知可引起人类感染的8种疱疹病*之一，在全球范围内均有分布。水痘通常是一种自限性疾病，而成人感染则可导致严重的并发症甚至死亡，特别是在老年人群、免疫功能受损人群和妊娠女性中[1]。自年Takahashi开发水痘减*活疫苗以来，水痘疫苗(VV)在世界各地得到了广泛的应用[2]。本文就年关于VV纳入国家免疫规划(NIP)的获益、不同接种剂次的疫苗效果(VE)及不同国家和个人对VV的接种认知等内容进行盘点。?
1.
多个国家实践经验证明，水痘疫苗纳入国家免疫规划，进一步降低了水痘发病率、住院率和死亡率?
在引入疫苗之前，水痘属于地方流行病，年发病率大约相当于每个国家的出生队列。VV的问世极大地改变了水痘的流行病学[1]。根据实行儿童水痘免疫规划*策的国家的经验，接种VV可以降低水痘发病率、住院率和死亡率[2]。如美国，自年将VV纳入NIP后，～年间，总体水痘发生率降低了79%；～年间，婴儿的水痘发病率降低了90%；～年间，水痘相关住院率降低了88%；～年和～年间，水痘相关死亡率下降了88%[1]。并且多个国家发表的系统性评价、随机试验和观察性研究均表明，常规接种VV可预防水痘、减轻突破性水痘的病情、降低病*传播风险、减少用于水痘的医疗资源[2,3]。通过群体免疫可以间接保护不到接种年龄的婴儿以及未接种VV的成人。
其中，与VV纳入NIP之前相比，土耳其和阿根廷在将接种单剂VV纳入NIP后，儿童水痘的发病率分别下降了93%和50%[4,5]。以色列南部将VV纳入NIP后，儿童A型链球菌菌血症发病率下降，这种减少与水痘相关皮肤感染减少有关[6]。意大利和德国将VV纳入NIP后，儿童水痘相关住院率显著下降，并且住院率随着疫苗接种率的增加和接种疫苗后的年限的增加逐渐下降[7,8]。巴西将VV纳入NIP后，未成年人住院率(1岁婴儿降低40%，1～4岁儿童降低47%)和死亡率(1岁以下婴儿降低57%，1～4岁儿童降低49%)均显著降低[9]。
上述研究结果均表明，将VV纳入NIP可以显著降低水痘的发病率、住院率和死亡率。另外，据世界卫生组织(WHO)估计，全球每年大约发生万例因VZV感染导致住院的严重并发症和0例因VZV感染导致的相关死亡；与水痘感染相关的疾病经济负担、医疗资源利用和劳动力损失也非常巨大[2,10]。因此，WHO建议在水痘是重要的公共卫生负担且资源足以确保达到并维持80%的疫苗接种率的国家，在儿童常规免疫规划中引入VV接种[2]。?
2.
接种水痘疫苗具有良好的成本-效益，其中研究显示接种两剂水痘疫苗成本效益更高?
意大利的一项研究分析了VV接种策略的成本效益，以确定最佳策略。结果显示，在50年的时间范围内，如果没有普及VV的接种，将有万水痘病例，例与水痘感染相关的死亡，以及亿欧元的社会成本。从社会角度来看，人均成本从.55欧元到.18欧元不等，不接种VV的成本效益是最低的。最有效的策略是接种两剂VV，与不接种VV策略相比，它导致水痘病例减少66%，水痘相关死亡下降30%，净节省了约亿欧元的社会成本，因为水痘-带状疱疹免疫球蛋白和抗疱疹病*的药物非常昂贵，疫苗接种的成本相对廉价很多[11]。这项分析表明，VV接种对降低水痘发病率和社会成本有重大作用，支持意大利VV纳入NIP的*策。在墨西哥，VV接种不包括在NIP中，建议只在高危人群中使用。基于此，GrahamJ等开发了一个预算影响模型，以评估儿童普遍接种VV对墨西哥国家支付系统的影响。结果表明，接种VV增加了疫苗的获取和管理支出，但由于水痘病例减少和治疗成本的降低，在该计划的前10年每年都节省了总成本。并且，接种率为95%时，最具成本效益[12]。英国一项研究评估了1剂次和2剂次VV接种方案的成本效益。结果显示，接种2剂VV是最经济有效的方案，可以显著降低与水痘相关的医疗费用[13]。
上述的研究均表明，尽管接种VV增加了疫苗的使用和管理费用。但从社会的角度来看，多个国家的成本-效益分析显示，常规VV接种的成本远低于水痘疾病保护收益；甚至当仅考虑其直接成本时，获得的效益也几乎能够抵消成本。?
3.
不同地区水痘疫苗接种策略略有差异，接种2剂水痘疫苗具有更好的疫苗保护效果?
目前国际上关于VV还没有统一的接种程序和免疫策略，部分国家采用1剂次VV接种程序。虽然水痘疫情在一定程度上得到了控制，但暴发疫情仍频繁发生，甚至是发生在疫苗接种率接近%的学校和托幼机构[14,15]。为了解水痘流行特征及VE，大量研究相继开展。
其中，日本的一项研究显示，实施两剂VV接种后，儿童水痘发病人数虽有所下降，但仍有零星暴发，主要集中在非全民接种目标人群。这一群体成员的疫苗接种率不高很可能是局部小规模暴发的一个主要原因[16]。
至于VV两剂接种间隔时间，不同国家或地区的接种策略略有差异。意大利采用长间隔(≥4年)两剂次接种程序，德国采用短间隔(1年)两剂次接种程序，印度采用两剂间隔3个月接种程序，杭州推荐儿童于1～1.5岁和4～5岁接种2剂VV，北京推荐儿童于1岁和4.5周岁接种2剂VV，香港的研究发现缩短第一剂和第二剂接种VV的间隔，可减少学龄前儿童突破性水痘和水痘暴发。这几种疫苗接种策略均能显著降低水痘发病率和相关住院率，并且均比接种1剂VV的VE好[8,17-20]。
由于这些研究多基于小规模人群及局部地区的观察性研究，研究设计、方法质量和研究结果不尽相同。因此，有必要汇总相关研究，进行系统评价，得到更准确、客观的VV的VE，从而为制定VV免疫策略提供依据[21]。一项研究分析了至年间发表的关于接种1剂和2剂VV的VE的42篇文献，发现接种1剂水痘疫苗可预防任何严重程度的水痘疾病的VE为81%，预防中/重度水痘疾病的VE为98%，预防重度疾病的VE为%；两剂VV对所有水痘疾病的VE为92%[1]。中国的一项关于1～12岁健康儿童接种1剂VV保护效果的系统评价与证据质量分析显示，1剂次VV可提供中等保护水平，但≥6岁儿童VE明显降低，建议对＜6岁儿童开展2剂次VV接种，可显著降低水痘发病率和相关住院率，尤其是在水痘流行地区、高危人群和高峰期，可以更好地控制水痘流行，减轻水痘负担[21]。WHO建议在12～18月龄时接种第一剂VV，第二剂(针对采用两剂接种程序的国家)则根据疫苗制造商推荐的最低间隔时间(范围从4周-3个月)接种[2]。?
4.
不同国家、个人对接种水痘疫苗的知识和态度存在差异，水痘疫苗的接种主要取决于父母的意愿。?
虽然有大量的证据表明接种VV对预防儿童感染水痘具有重要意义，但不同国家、不同社会人口学背景(不同职业、不同文化层次)的个人对接种VV的知识和态度存在很大差异。年，34个以高收入为主的国家推荐接种VV，包括澳大利亚、阿根廷、巴西、加拿大、德国、日本、墨西哥、沙特阿拉伯、土耳其和美国。截至年，12个欧洲国家普遍推荐接种VV，其中9个国家实施了通用的VV（UVV）接种计划[2]。但疫苗接种量仍低于理想水平，而且更多地取决于父母决定接种疫苗的因素。没有纳入NIP的疫苗不太可能被父母视为重要的疫苗[2]。在匈牙利，在引入UVV之前，VV接种率低于20%，而纳入儿童免疫规划的所有疫苗的接种率都超过99%[22]。在波兰，百白破疫苗的接种率(98%)大大超过了未纳入免疫规划的疫苗的接种率，如水痘(4.2%)、肺炎球菌(36.4%)或轮状病*(12.7%)[2]。疫苗接种费用以及父母或国家是否报销儿童疫苗接种费用可能在这一差异中发挥重要作用。引入和资助针对水痘的NIP将减轻患者和全球卫生保健资源的水痘负担。
在VV未纳入儿童免疫计划的国家，VV的接种量主要取决于父母接种VV的意愿。影响父母接种VV因素主要是以下三点：1)VV风险-效益担忧；2)缺乏关于VV接种及其重要性的知识和认识，以及3)接种VV的宗教、文化、性别和社会经济问题[2]。根据评估有助于父母决定接受VV接种的因素的研究，最重要的决定因素是医生推荐接种VV，以及认为水痘是一种足够严重的疾病，因此认为接种VV很重要[22]。儿科医生是父母在免疫接种方面最值得信任的来源，这种信任不仅基于他们提供的信息，还基于他们的个人关系，这使得他们有可能在潜在的不确定性下接受疫苗接种[23-25]。?
总结
经验表明，无论接种1剂次还是2剂次VV皆能显著降低水痘发病率、住院率、死亡率和疾病经济负担，接种2剂次比1剂次VV的VE更佳。接种VV是提高公众健康水平的重要一步。目前我国未将VV纳入NIP，各省的免疫程序也不尽相同，从目前所获得的研究数据分析，接种2剂VV的免疫策略更科学有效，建议从国家层面进一步出台VV接种指南，推动VV免疫策略的制定和各项措施的执行，进一步规范VV接种。?