全球临床溶瘤病*项目介绍·技术篇3
上期我们介绍了腺病*的临床在研项目，本期将针对单纯疱疹病*和牛痘病*临床在研项目进行介绍
1、单纯疱疹病*
1.1
概述
单纯疱疹病*（HerpesSimplexVirus，HSV）属疱疹病*科，是具有囊膜（envelope）的双链线性DNA病*，基因组约为kb，GC（鸟嘌呤和胞嘧啶）含量高，约占68%。疱疹病*的平均直径约为nm，核心为双链DNA，其外是由个衣壳蛋白分子组成的衣壳（capsid）包裹，间质（tegument）位于衣壳与囊膜之间（包含至少18种病*蛋白），最外层为至少13种病*糖蛋白组成的双层脂质囊膜结构[1]。
HSV-1基因组编码约90种蛋白，其表达有很高的时序性，按病*基因表达的顺序可将其分为极早期基因（ImmediateEarly，IE）、早期基因（Early，E）和晚期基因，其中极早期基因最先转录，其表达产物继而激活早期基因和晚期基因，极早期基因包括ICP0、ICP4、ICP22、ICP27和ICP47等5个感染细胞蛋白（Infectedcellprotein，ICP）基因[2]
图1HSV-1基因组结构简图[3]
HSV-1基因组长为kb，由2个相互连接的长片段UL和短片段US组成，各节段末端为倒转重复序列TRL和TRS，两片段连接处为内部反向重复序列IR，IR包括IRL和IRS，分别是TRL和TRS的反向重复序列。
HSV-2基因组长约.7kb，分为独特的长片段UL和独特的US，两侧是反向重复序列，HSV-2基因组编码80多种蛋白质的基因结构。
1.2
在研项目
14个在研单纯疱疹病*项目中，1个处于NDA阶段，4个处于临床II期，9个处于临床I期。下表是目前处于临床II期的项目。
表1临床II期在研单纯疱疹病*项目
来源：开心生活团队依据公开信息整理
以下对于临床项目进行初步分析。
Teserpaturev
Teserpaturev（G47Δ，DS-）由第一三共株式会社与东京大学医学科学研究所TomokiTodo教授合作开发，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。于年12月28日在日本递交NDA。目前，尚无溶瘤病*被批准用于恶性神经胶质瘤（一种侵袭性原发性脑癌）。如果获得批准，其可能会成为日本乃至全球首个针对恶性神经胶质瘤患者的溶瘤病*疗法。
Teserpaturev是一种基因工程溶瘤性1型单纯疱疹病*（HSV-1），在病*基因组中具有三重突变，可增强病*在癌细胞中的选择性复制、增强抗肿瘤免疫应答诱导作用，同时保留了较高的安全性。是目前第一个在人体中进行测试的第三代溶瘤性HSV-1。
Teserpaturev于年获得了日本MHLW（厚生劳动省）的孤儿药称号，并于年获得了SAKIGAKE（先驱）的突破性疗法称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。Teserpaturev的NDA基于其在治疗恶性、复发性神经胶质母细胞瘤患者的临床II期单臂试验中，结果达到了1年生存率为92.3%的主要终点指标[4]。
RP-1
RP-1为ReplimuneGroupInc基于公司专有技术平台Immulytic?开发的主要候选产品。基于新型单纯疱疹病*株，经过改造，可以最大限度地提高肿瘤杀伤力，激活肿瘤细胞死亡的免疫原性和系统性抗肿瘤免疫应答。目前处于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、皮肤癌、实体瘤、鳞状细胞癌的临床II期。
作用机制[5-6]
RP-1删除ICP34.5编码基因以减少致病性；删除ICP47编码基因以增强MHC-I的病*和肿瘤抗原呈递；插入表达促融合蛋白的基因，密码子优化的长臂猿白血病病*（GALV）糖蛋白（GP）基因，其R跨膜肽被去除（GALV-GP-R-），从而使病*通过肿瘤传播的能力增强，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。同时通过释放DAMPs，激活抗肿瘤免疫应答；插入GM-CSF，免疫刺激分子的表达可进一步加强抗肿瘤免疫效果。
图2RP-1基因组示意图[6]
临床试验
ReplimuneGroup公开了多项RP-1+Opdivo?联用治疗包括皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的非黑色素皮肤癌的临床II期数据。
表2RP-1+Opdivo?的有效性数据[7]
来源：ReplimunePresentation，.3
对于11名CSCC患者，有8位受试者达到CR/PR，其中5位受试者达到CR。ORR达到72.7%。RP-1与Opdivo?的联用耐受性良好，具有免疫激活作用，并继续在CSCC患者中产生持久作用。
图3RP-1+Opdivo?在CSCC的有效性[7]
来源：ReplimunePresentation，.3
对于黑色素瘤，在一项临床I/II期试验中，已有36名黑色素瘤患者接受RP-1+Opdivo?的治疗。其中包括16名PD-1难治性皮肤黑色素瘤患者。8例未接受PD-1治疗的皮肤黑色素瘤患者、6例粘膜黑色素瘤患者和6例葡萄膜黑色素瘤患者。
表3RP-1治疗黑色素瘤的阶段性临床结果[8]
注：初步临床获益指SD以上
来源：Replimune